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SCIENCE: Crescono i sospetti che le nanoparticelle nel vaccino COVID-19 di Pfizer scatenino rare reazioni allergiche

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Gravi reazioni di tipo allergico in almeno otto persone che hanno ricevuto il vaccino COVID-19 prodotto da Pfizer e BioNTech nelle ultime 2 settimane possono essere dovute a un composto nella confezione dell’RNA messaggero (mRNA) che costituisce l’ingrediente principale del vaccino, dicono gli scienziati. Un simile vaccino a mRNA sviluppato da Moderna, che è stato autorizzato per l’uso di emergenza negli Stati Uniti venerdì, contiene anch’egli il composto, polietilenglicole (PEG).

Il PEG non è mai stato usato prima in un vaccino approvato, ma si trova in molti farmaci che hanno occasionalmente scatenato anafilassi, una reazione potenzialmente pericolosa per la vita che può causare eruzioni cutanee, pressione sanguigna precipitosa, mancanza di respiro e battito cardiaco accelerato. Alcuni allergologi e immunologi ritengono che un piccolo numero di persone precedentemente esposte al PEG possa avere alti livelli di anticorpi contro il PEG, mettendoli a rischio di una reazione anafilattica al vaccino. 

Altri sono scettici sul collegamento. Tuttavia, il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) degli Stati Uniti era abbastanza preoccupato da convocare diversi incontri la scorsa settimana per discutere le reazioni allergiche con rappresentanti di Pfizer e Moderna, scienziati e medici indipendenti e la Food and Drug Administration (FDA).

Il NIAID sta anche organizzando uno studio in collaborazione con la FDA per analizzare la risposta al vaccino in persone che hanno alti livelli di anticorpi anti-PEG o hanno sperimentato gravi risposte allergiche a farmaci o vaccini in precedenza. “Fino a quando non sapremo che esiste davvero una storia di PEG, dobbiamo stare molto attenti nel parlarne come un affare fatto”, dice Alkis Togias, capo ramo di allergia, asma e biologia delle vie aeree al NIAID.

Anche Pfizer afferma di “cercare attivamente un follow-up”. Una dichiarazione inviata via e-mail a  Science fa  notare che già raccomanda che “cure mediche appropriate e supervisione dovrebbero essere sempre prontamente disponibili” nel caso in cui un vaccinato sviluppi anafilassi.

Le reazioni anafilattiche possono verificarsi con qualsiasi vaccino, ma di solito sono estremamente rare – circa una per 1 milione di dosi . Al 19 dicembre, gli Stati Uniti avevano visto sei casi di anafilassi tra 272.001 persone che hanno ricevuto il vaccino COVID-19, secondo una  recente presentazione  di Thomas Clark dei Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC); il Regno Unito ne ha registrati due . Poiché i vaccini Pfizer e Moderna mRNA utilizzano una nuova piattaforma, le reazioni richiedono un attento esame, afferma Elizabeth Phillips, ricercatrice sull’ipersensibilità ai farmaci presso il Vanderbilt University Medical Center che ha partecipato a una riunione del NIAID il 16 dicembre. “Questa è nuova.” 

Le notizie sulle reazioni allergiche hanno già creato ansia. “I pazienti con gravi allergie negli Stati Uniti stanno diventando nervosi per la possibilità che potrebbero non essere in grado di vaccinarsi, almeno con quei due vaccini”, ha scritto Togias in un invito a incontrare i partecipanti. “Le allergie in generale sono così comuni nella popolazione che questo potrebbe creare una resistenza contro i vaccini nella popolazione”, aggiunge Janos Szebeni, immunologo dell’Università Semmelweis di Budapest, Ungheria, che ha studiato a lungo le reazioni di ipersensibilità al PEG e che ha anche partecipato il raduno del 16 dicembre.

Gli scienziati che credono che il PEG possa essere il colpevole sottolineano che la vaccinazione dovrebbe continuare. “Abbiamo bisogno di vaccinarci”, dice Phillips. “Dobbiamo cercare di limitare questa pandemia.” Ma sono urgentemente necessari più dati, aggiunge: “Queste prossime due settimane negli Stati Uniti saranno estremamente importanti per definire cosa fare dopo”.

Dentifricio e shampoo

Gli studi clinici sui vaccini di Pfizer e Moderna, che hanno coinvolto decine di migliaia di persone, non hanno riscontrato eventi avversi gravi causati dal vaccino. Ma entrambi gli studi hanno escluso persone con una storia di allergie ai componenti dei vaccini COVID-19; Pfizer ha anche escluso coloro che in precedenza avevano avuto una reazione avversa grave da qualsiasi vaccino. Le persone con precedenti reazioni allergiche al cibo o ai farmaci non sono state escluse, ma potrebbero essere state sottorappresentate.

I due vaccini contengono entrambi mRNA avvolto in nanoparticelle lipidiche (LNP) che aiutano a trasportarlo alle cellule umane ma agiscono anche come adiuvante, un ingrediente del vaccino che rafforza la risposta immunitaria. Gli LNP sono “PEGilati”, attaccati chimicamente alle molecole di PEG che coprono l’esterno delle particelle e ne aumentano la stabilità e la durata.

I PEG sono anche usati in prodotti di uso quotidiano come dentifricio e shampoo come addensanti, solventi, ammorbidenti e trasportatori di umidità e sono stati usati come lassativi per decenni. Un numero crescente di prodotti biofarmaceutici include anche composti PEGilati.

A lungo si pensava che i PEG fossero biologicamente inerti, ma un numero crescente di prove suggerisce che non lo sono. Secondo uno studio del 2016 condotto da Samuel Lai , un farmacista presso l’Università del North Carolina, a Chapel Hill, il 72% delle persone ha almeno alcuni anticorpi contro i PEG  , presumibilmente a causa dell’esposizione a cosmetici e prodotti farmaceutici. Circa il 7% ha un livello che può essere abbastanza alto da predisporli a reazioni anafilattiche, ha scoperto. Altri studi hanno anche trovato anticorpi contro PEG, ma a livelli inferiori.

Di conseguenza, alcune aziende hanno eliminato i prodotti PEGylated dalla loro pipeline”, afferma Lai. Ma osserva che il record di sicurezza di molti farmaci PEGilati ha persuaso altri che “le preoccupazioni per gli anticorpi anti-PEG sono sopravvalutate”.

Szebeni afferma che il meccanismo alla base dell’anafilassi coniugata con PEG è relativamente sconosciuto perché non coinvolge l’immunoglobulina E (IgE), il tipo di anticorpo che causa le classiche reazioni allergiche. (Ecco perché preferisce chiamarle reazioni “anafilattoidi”.) Invece, il PEG innesca altre due classi di anticorpi, l’immunoglobulina M (IgM) e l’immunoglobulina G (IgG), coinvolte in un ramo dell’immunità innata del corpo chiamato sistema del complemento, che Szebeni ha studiato per decenni in un modello di maiale che ha sviluppato.

Nel 1999, mentre lavorava al Walter Reed Army Institute of Research,  Szebeni descrisse un nuovo tipo di reazione indotta da farmaci che chiamò  pseudoallergia correlata all’attivazione del complemento (CARPA), una risposta immunitaria aspecifica ai farmaci a base di nanoparticelle, spesso PEGilati, che sono riconosciuto erroneamente dal sistema immunitario come virus.

Szebeni ritiene che CARPA spieghi le gravi reazioni anafilattoidi che alcuni farmaci PEGilati sono occasionalmente noti per causare, incluso il  blockbuster del cancro Doxil . Un team assemblato da Bruce Sullenger, un chirurgo della Duke University, ha  riscontrato problemi simili  con un anticoagulante sperimentale contenente RNA PEGilato. Il team ha dovuto interrompere uno studio di fase III nel 2014 dopo che circa lo 0,6% delle 1600 persone che hanno ricevuto il farmaco ha  avuto gravi risposte allergiche e un partecipante è morto . “Questo ha fermato il processo”, dice Sullenger. Il team ha scoperto che ogni partecipante con anafilassi aveva livelli elevati di IgG anti-PEG. Ma alcuni senza reazioni avverse avevano anche livelli elevati, aggiunge Sullenger. “Quindi, non è sufficiente avere solo questi anticorpi.”

Finché non sapremo che esiste davvero una storia del PEG [glicole polietilenico], dobbiamo stare molto attenti nel parlarne come di un affare fatto. Alkis Togias, Istituto nazionale di allergie e malattie infettive

Alla riunione del NIAID, diversi partecipanti hanno sottolineato che le nanoparticelle PEGilate possono causare problemi attraverso un meccanismo diverso dal CARPA. Proprio il mese scorso, Phillips e scienziati della FDA e di altre istituzioni hanno pubblicato un documento che mostrava che i pazienti che avevano subito una reazione anafilattica ai farmaci PEGilati avevano dopotutto anticorpi IgE contro PEG, suggerendo che quelli potrebbero essere coinvolti, piuttosto che IgG e IgM.

Altri scienziati, nel frattempo, non sono affatto convinti che il PEG sia coinvolto. “C’è molta esagerazione quando si tratta del rischio di PEG e CARPA”, afferma Moein Moghimi, un ricercatore di nanomedicina presso l’Università di Newcastle che sospetta che un meccanismo più convenzionale stia causando le reazioni. “Tecnicamente stai somministrando un adiuvante nel sito di iniezione per eccitare il sistema immunitario locale. Succede che alcune persone si eccitino troppo, perché hanno un numero relativamente alto di cellule immunitarie locali “.

Altri notano che la quantità di PEG nei vaccini a mRNA è di ordini di grandezza inferiore rispetto alla maggior parte dei farmaci PEGilati. E mentre questi farmaci vengono spesso somministrati per via endovenosa, i due vaccini COVID-19 vengono iniettati in un muscolo, il che porta a un’esposizione ritardata e a un livello molto più basso di PEG nel sangue, dove si trova la maggior parte degli anticorpi anti-PEG.

Tuttavia, le società erano consapevoli del rischio. In un prospetto di borsa depositato il 6 dicembre 2018 , Moderna ha riconosciuto la possibilità di “reazioni al PEG da parte di alcuni lipidi o PEG altrimenti associati al LNP”. E in un documento di settembre, i ricercatori di BioNTech hanno proposto un’alternativa al PEG per la somministrazione terapeutica di mRNA , osservando: “La PEGilazione delle nanoparticelle può anche avere notevoli svantaggi in termini di attività e sicurezza”.

Katalin Karikó, vicepresidente senior di BioNTech che ha co-inventato la tecnologia dell’mRNA alla base di entrambi i vaccini, afferma di aver discusso con Szebeni se il PEG nel vaccino potrebbe essere un problema. (I due si conoscono bene; entrambi sono ungheresi e negli anni ’80 Karikó insegnò a Szebeni come produrre liposomi nel suo laboratorio). Concordarono che, data la bassa quantità di lipidi e la somministrazione intramuscolare, il rischio era trascurabile.

Karikó sottolinea che in base a quanto sappiamo finora, il rischio è ancora basso. “Tutti i vaccini comportano dei rischi. Ma il beneficio del vaccino supera il rischio “, dice.

Szebeni è d’accordo, ma dice che spera che questo sia vero anche a lungo termine. Egli osserva che entrambi i vaccini a mRNA richiedono due vaccinazioni e teme che gli anticorpi anti-PEG innescati dal primo vaccino possano aumentare il rischio di una reazione allergica al secondo o ai farmaci PEGilati.

Rimani per 30 minuti.

Per comprendere il rischio, dice Phillips, è fondamentale svelare i meccanismi alla base delle reazioni immunitarie e scoprire quanto spesso è probabile che si verifichino. I casi noti negli Stati Uniti sono attualmente allo studio, ma gli indizi chiave potrebbero essere svaniti: le reazioni anafilattiche producono biomarcatori che rimangono nel sangue solo per poche ore. Alla riunione del NIAID, i partecipanti hanno discusso i modi per garantire che i campioni di sangue da casi futuri vengano prelevati immediatamente e testati per quei marcatori.

Se PEG risulta essere il colpevole, la domanda è: cosa si può fare? Lo screening di milioni di persone per gli anticorpi anti-PEG prima che vengano vaccinati non è fattibile. Invece, le linee guida CDC raccomandano di non somministrare i vaccini Pfizer o Moderna a chiunque abbia una storia di grave reazione allergica a qualsiasi componente del vaccino. Per le persone che hanno avuto una reazione grave a un altro vaccino o farmaco iniettabile, i rischi ei benefici della vaccinazione dovrebbero essere attentamente valutati, afferma CDC. E le persone che potrebbero essere ad alto rischio di una reazione anafilattica dovrebbero rimanere nel sito di vaccinazione per 30 minuti dopo l’iniezione in modo da poter essere trattate se necessario.

“Almeno [l’anafilassi] è qualcosa che accade rapidamente”, afferma Philips. “Quindi, è qualcosa a cui puoi essere molto attento, pronto a riconoscere presto ed essere pronto a trattare presto.”

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